Sau khi chuẩn bị xong, ngày 14 tháng 12 năm 1861, tướng Bonard vừa gửi tối hậu thơ cho tướng Bá Nghi & Tuần phủ Nguyễn Đức Hoan, vừa ban lệnh khởi binh.

Theo nhà sử học Trần Văn Giàu, thì liên quân Pháp – Tây Ban Nha, có khoảng một ngàn người được chia làm 4 đạo như sau:

• Đạo quân bộ thứ nhất do Thiếu tá Comte chỉ huy gồm pháo binh và bộ binh Tây Ban Nha.
• Đạo quân bộ thứ nhì do Trung tá Domenech Diégo chỉ huy gồm một đại đội thủy quân lục chiến Tây Ban Nha và một đội kỵ binh Pháp cùng 2 súng đồng 4 nòng.
• Đạo quân thủy thứ ba do Đại tá Lebris chỉ huy gồm 2 đại đội thủy quân lục chiến.
• Đạo quân thủy thứ tư do Chủ tỉnh Renommée chỉ huy.

Ngay ngày đầu, đạo quân của Thiếu tá Comte đã đánh chiếm được Gò Công Trao Trảo[5].

Ngày 15, đội quân trên hợp với cánh quân của Trung tá Domenech Diégo, cắt đứt liên lạc giữa Mỹ Hòa và Biên Hòa, rồi cùng bao vây đồn Mỹ Hòa, khiến quân Việt phải bỏ căn cứ rút qua sông.

Trong khi đó, đoàn tàu chiến do Trung tá Ha-ren[6] chỉ huy tiến theo sông Đồng Nai vừa phá cản vừa bắn phá các pháo đài trên bờ.

Đồng thời, một cánh quân thủy khác do Đại tá Lebris cầm đầu, theo rạch Gò Công Trao Trảo đánh vào phía sau các pháo đài.

Sau khi các cản và pháo đài của quân Việt đều bị phá vỡ, đến ngày 16, cả bốn đạo quân của đối phương đều có mặt trước tỉnh thành Biên Hòa.

Trước tình thế đó, tỉnh thần là Tuần phủ Nguyễn Đức Hoan vá Án sát Lê Khắc Cẩn cho lui quân về giữ đồn mới là Hồ Nhĩ; còn tướng Bá Nghi thì từ phủ Phước Tuy (Bà Rịa) lui vào rừng Long Kiên, Long Tả rồi chạy tuốt về Bình Thuận.

Ngày 18 tháng 12, liên quân ung dung tiến vào chiếm đoạt thành, mà không gặp bất kỳ sự kháng cự nào nữa.

Ngày 28 tháng 12, từ Biên Hòa, liên quân đánh chiếm Long Thành.

Ngày 7 tháng 1 năm 1862, liên quân lại theo dòng sông Đồng Nai, đánh lấy thành Bà Rịa (phủ lỵ Phước Tuy) ngay trong ngày này.

Theo GS. Trần Văn Giàu, trong lúc Biên Hòa lâm nguy, triều đình Huế rất chậm trễ trong việc tiếp cứu. Ông viết:

...Biên Hòa lâm nguy, triều đình lại khệnh khạng, mất hết thì giờ cho việc ban kiếm, ban nhung y, ban thắt lưng cho các tướng Nguyễn Tri Phương, Tôn Thất Cáp & Nguyễn Công Nhàn. Rồi còn phải đợi Khâm thiên giám coi "bản mệnh của đại tướng, tốt hay xấu"; đợi ngày tốt để "khởi mã". cho nên mấy ngàn quân do tướng Nguyễn Tri Phương chỉ huy chưa đến nơi, thì tướng Bá Nghi, tỉnh thần Nguyễn Đức Hoan đã bỏ thành Biên Hòa rồi.[7]

Khác với lời thuật trên, sử gia Phạm Văn Sơn cho biết thành Biên Hòa không hề bị bỏ ngỏ, mà đã chống trả quyết liệt mới cam chịu thất thủ. Ông kể:

Sáng sớm ngày 16 tháng 12, quân Pháp tấn công quân ta trên cả hai mặt đường. Chiến hạm Pháp lợi dụng nước lên, Trung tá Trung tá Domenech Diégo được lệnh xung phong cho quân ào ạt bức thành, nã đại bác vào trong như long trời lở đất, yểm trợ cho quân thủy và quân bộ kéo lên. Tuần Phủ Nguyễn Đức Duy, Án sát Lê Khắc Cẩn chống đỡ suốt ngày, xét thấy giữ không xong, nhờ đêm tối lui quân về Hồ Nhĩ...Ngày 17 tháng 12 năm 1861, liên quân vào trong thành.[8]